一项首次人体CRISPR研究表明，在最高剂量下，12个月后低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平降低了约50%。这种生物学信号令人瞩目，但证据仍然太少，不足以称之为治愈方法。
发布于美国东部时间晚上10:01
几代以来，医生们一直将高胆固醇视为一种需要长期管理的慢性疾病。患者需要改变饮食习惯、增加运动量、每天服用他汀类药物，如果效果不佳则加服其他药物，或者每隔几周或几个月接受一次注射。这些药物可能非常有效，但其疗效取决于药物的可及性、耐受性以及多年坚持治疗的艰辛。
科学家们现在正在测试一个截然不同的提议：一次性改变肝脏中的基因，并在输液结束后很长一段时间内保持有害血脂较低。
8月28日公布的最新一年期数据显示，尽管距离临床常规应用仍有差距，但CRISPR-Cas9技术的应用前景已进一步明朗。在一项15人参与的I期临床试验中，一种名为CTX310的实验性CRISPR-Cas9疗法成功关闭了肝脏中的ANGPTL3基因。在接受最高剂量治疗的四名受试者中，12个月后低密度脂蛋白胆固醇平均比基线水平降低了52.5%，甘油三酯水平降低了47.8%，而循环中的ANGPTL3蛋白水平则降低了78.6%。
研究结果在欧洲心脏病学会大会上公布，并在《新英格兰医学杂志》的后续报告中发表。克利夫兰诊所的研究人员参与领导了这项研究，并在8月28日的一份总结报告中描述了这种持久的血脂降低效果。
核心发现是真实且重要的。治疗效果并未在几周后消失。然而，“终身”仍然只是科学上的美好愿景，而非已证实的疗效。十二个月的疗效具有一定的持久性，但并非终身。四名接受最高剂量治疗的患者只能提供一些信号，而非最终结论。
目标来自一项自然实验
CTX310 背后的理念源于那些生来就参与这项实验的人。
ANGPTL3 基因指导一种肝脏蛋白的合成，该蛋白参与调节人体对甘油三酯和胆固醇的处理。研究人员观察到，携带 ANGPTL3 基因自然发生的失活变异的人群，其低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平往往异常低。此外，他们终生患动脉粥样硬化性心血管疾病的风险似乎也较低，而且这种蛋白质缺失并未造成明显的严重损害。
基因证据为科学家们指明了治疗靶点。CTX310 的设计目的并非像以往那样反复使用药物阻断 ANGPTL3 蛋白，而是干扰肝细胞内 ANGPTL3 蛋白的合成指令。
这种疗法将两种生物成分包裹在微小的脂质颗粒中：一种是信使RNA，它指示细胞产生Cas9切割酶；另一种是引导RNA，它被编程来寻找ANGPTL3中的特定序列。静脉输注后，这些颗粒主要到达肝脏。引导RNA引导Cas9到达目标DNA位点并进行切割。随后，细胞自身的修复机制会引入一种改变，从而使该基因失活。
这就是体细胞编辑。它针对的是接受治疗者肝脏中的细胞，而不是卵子或精子，而且这种编辑并非旨在遗传给后代。尽管如此，这种干预措施的目标是持久有效的。与可以停用的药片或最终会失效的注射剂不同，如果出现意外问题，这种改变后的DNA无法简单地被撤销。
这种永久性既是吸引力所在，也是风险所在。
审判结果实际显示
这项 1a 期临床试验纳入了 15 名成年患者，这些患者尽管接受了最大耐受剂量的治疗，但仍存在未控制的高胆固醇、高甘油三酯或混合性血脂异常。受试者接受单次静脉注射，剂量范围为每公斤去脂体重 0.1 至 0.8 毫克。根据申办方的试验更新信息，大多数受试者此前已服用他汀类药物、依折麦布或两者兼有，40% 的受试者正在服用 PCSK9 抑制剂。
这是一项开放标签、剂量递增的安全性研究，没有安慰剂组。参与者患有不同的血脂异常，且用药剂量各不相同。根据美国心脏病学会的试验总结，15名参与者中有13名是男性，14名是白人。这些特征极大地限制了研究结果推广至女性、更多样化人群或数百万患有常规高胆固醇的人群的可靠性。
最受关注的结果来自接受最高剂量治疗的四名受试者。根据记者的计算，这四名受试者占整个研究的26.7%。一年后，他们的低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平变化幅度也很大，从降低24.4%到降低84.2%不等。平均降低52.5%固然令人印象深刻，但这掩盖了个体结果的巨大差异。
这组四人受试者的甘油三酯平均降低了47.8%，个体降低幅度从14.7%到77.6%不等。ANGPTL3平均降低了78.6%。这三个指标的持续变化进一步证实了基因编辑仍然有效。
该试验并未检验CTX310是否能预防心脏病发作、中风、手术或死亡。试验规模太小，时间太短，不足以回答这些问题。其主要目的是评估药物的安全性和耐受性。ANGPTL3和血脂的变化是次要指标。
这种差异很重要。较低的实验室数值固然令人鼓舞，但并不能证明患者寿命更长或能避免心血管急症。
安全事件报告需要完整的记录。
最新报告显示，未出现剂量限制性毒性、治疗相关严重不良事件，且在延长随访期间未发生新的治疗相关事件。三名受试者出现中度输液反应，后均已缓解；一名受试者出现过敏反应，经支持治疗后缓解。另一名受试者原本肝酶水平升高，治疗后肝酶水平暂时进一步升高，在治疗后四天达到峰值，并在第14天恢复至基线水平。
还有一个事实是篇幅较短的报道可能会忽略的。美国国家医学图书馆收录的原始同行评审的I期临床试验报告记录了两起严重不良事件。一名受试者出现椎间盘突出。另一名患有严重心血管疾病且接受最低剂量治疗的受试者在治疗后179天突然死亡。研究人员认为这两起事件均与CTX310无关。
评估固然重要，但原始记录同样重要。声称没有与治疗相关的严重事件，并不等同于声称没有发生任何严重事件。透明的报告需要同时包含这两种说法。
这项研究由CRISPR Therapeutics公司资助。克利夫兰诊所表示，卢克·拉芬所在的机构也曾接受该公司的研究经费。这些披露并不影响研究结果，但有助于读者了解这项研究背后的经济关系。
参与者预计将接受长期安全监测。美国食品药品监督管理局建议对基因编辑产品进行长达15年的随访，因为延迟风险可能需要数年才会显现。
2026年4月，FDA还发布了基于测序的安全评估指南草案。该草案特别强调了脱靶编辑和基因组完整性的意外改变是研发项目应调查的风险。
这些担忧并非空穴来风。基因编辑技术必须能够到达足够多的目标肝细胞才能发挥作用，必须能够精确切割目标DNA序列，必须避免对其他部位造成有害改变，并且必须避免引发不可接受的免疫或肝脏反应。所有这些，都必须在一个以疗效持久为核心承诺的治疗方案中实现。
第二个程序增强了信号
CTX310 并非唯一一种尝试一次性治疗胆固醇的疗法。
礼来公司正在研发VERVE-102，这是一种针对PCSK9的实验性碱基编辑疗法。PCSK9是另一种对低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）有显著影响的肝脏基因。PCSK9通常会降低肝脏清除血液中LDL-C的能力。携带导致该基因失活的变异基因的人，终生都能保持极低的LDL-C水平，从而有效预防冠心病。
VERVE-102 采用碱基编辑器，无需像传统 CRISPR-Cas9 那样进行双链切割，即可改变 DNA 碱基。今年 5 月，礼来公司公布了 35 名患有杂合子家族性高胆固醇血症或早发性冠状动脉疾病的受试者的中期研究结果。在最高测试剂量下，平均 PCSK9 水平下降了 88%，平均 LDL 水平下降了 62%。部分受试者接受了长达 18 个月的随访。
礼来公司在本次中期分析中报告称，未出现与治疗相关的严重不良事件或剂量限制性毒性，但出现了轻微的输液反应和疲劳。该公司表示，FDA已授予VERVE-102快速通道资格，并计划于2026年底前启动II期临床试验。详细数据和试验限制条件可在礼来公司5月25日的报告中查阅。
VERVE项目也警示我们，该领域变化之快令人担忧。 据路透社报道， VERVE-101的前期研究在2024年因一名受试者出现肝酶升高和血小板异常降低而暂停招募。虽然新疗法采用了改良的给药策略，但这段历史表明，早期安全性的成功并不能被视为永久的保障。
两种不同的基因靶点、两种编辑系统和两个小型人体研究项目如今都指向同一个方向：单次肝脏靶向输注可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且在某些高危患者中疗效至少持续一年。这种结果的一致性比任何单一试验都更具说服力。但它仍无法证实该疗法具有终身安全性或心血管获益。
“为了生命”是一种希望，而非证据。
研究人员有充分的生物学理由预期基因编辑会产生长期影响。基因编辑改变的是DNA，而非暂时阻断蛋白质。当经过编辑的肝细胞分裂时，后代细胞可能会保留这种改变。动物研究和人类遗传学证据进一步增强了人们的信心，即抑制ANGPTL3或PCSK9可以产生持久的脂质变化。
但科学家无法将数十年的观察结果压缩到12或18个月内。肝细胞会不断更新。个体间的基因编辑水平也存在差异。罕见的脱靶效应可能不会在15人的研究中显现出来。意想不到的代谢后果可能需要数年才能检测到。此外，当一种不可逆的治疗方法从针对面临极高心血管风险的患者转移到其他健康人群（这些人群的胆固醇可以通过现有药物控制）时，风险评估也会发生变化。
在美联社二月份发表的一篇采访中，拉芬用七个字概括了这种疗法的吸引力：“人们想要的是根本解决之道，而不是权宜之计。” 同一篇美联社报道还援引了斯坦福大学心脏病专家约瑟夫·吴的警告，指出CRISPR疗法可能导致肝脏炎症、产生非预期靶点，并且长期疗效经验有限。
两种观点都可能成立。患者希望摆脱数十年的药物治疗，这是可以理解的；而永久性基因编辑之所以需要更高的确定性，正是因为它无法中止。
今天及时发出了关于生物标志物的警告
就在本文撰写之日，另一项心血管项目提供了一个令人警醒的对比。据路透社报道，诺华公司表示，其试验性药物pelacarsen降低了脂蛋白(a)（Lp(a)）水平，但在一项历时六年多、涉及8000多名患者的3期临床试验中，未能降低重大心脏病发作和中风的风险。
Pelacarsen并非基因编辑疗法，Lp(a)也不是LDL或ANGPTL3。其治疗失败并不能预示CTX310或VERVE-102也会失败。不应将二者的比较结果过度解读。
这确实强化了心血管医学的一条关键原则：改变生物标志物并非最终目标。预防心脏病发作、中风、残疾和死亡才是最终目标。最终，大规模随机对照试验必须证明，永久性基因编辑能否显著改善这些结果，从而抵消其不可逆的风险。
谁会最先收到它？
如果这些疗法中的一种上市，首批患者不太可能是在例行体检中发现胆固醇轻度升高的人。
最有可能成为早期候选者的人选包括：患有遗传性或其他严重血脂异常、已确诊心血管疾病、尽管接受现有治疗但血脂水平仍持续处于危险水平，或难以耐受或获得现有治疗的人。对于这些患者而言，治疗不足的风险可能大于对低风险人群而言不可接受的不确定性。
成本和可及性也至关重要。一次性疗法可以避免多年的药费支出和用药依从性问题，但基因编辑疗法的生产、管理和监测都非常复杂。这些试验性产品的定价尚未公布。保险公司和医疗系统最终将不得不决定如何评估这种疗法的价值：其费用会立即显现，而其预期疗效却能持续数十年。
此外，信任问题也至关重要。患者需要了解哪些信息将被修改，修改预计发生在何处，哪些风险是已知的，哪些风险仍停留在理论层面，以及如果赞助15年监测的公司被出售或退出该项目会发生什么。永久性干预的知情同意不能仅仅沦为签署一份表格的空洞说辞。
患者现在应该做什么
CTX310 和 VERVE-102 目前仍处于研究阶段。两者均未获准替代他汀类药物或其他降胆固醇治疗药物。任何人都不应因早期基因编辑结果而停止服用处方药。
目前的治疗方法仍然以评估心血管风险、改善饮食和增加体育锻炼、避免吸烟、控制血压和糖尿病以及在必要时使用已证实有效的降脂药物为主。美国疾病控制与预防中心指出，高胆固醇血症是心脏病的主要危险因素，而心脏病仍然是美国的主要死因。
问题的严重性说明了其紧迫性。美国心脏协会报告称，估计有8640万美国成年人的总胆固醇至少达到每分升200毫克。世界卫生组织估计，2022年全球心血管疾病导致1980万人死亡，其中大部分是心脏病发作和中风。
一种安全的一次性治疗方案，能够使低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平降低数十年，有望成为现代医学中最具影响力的预防手段之一。但如果人们的热情超过了证据的证实，它也可能使健康人群面临不可逆转的风险。
最新的研究成果令人振奋，但也需要保持严谨的态度。科学家们已经证明，他们可以在人体内编辑一种与胆固醇相关的基因，并且这种生物效应在一年后仍然可见。但他们尚未证明这种益处能够终身持续，也未证明它能够预防任何一次心脏病发作，更没有在数千名不同背景的患者中验证其安全性。
这项实验已经跨越了一个非凡的门槛。现在，证据必须跟上预期。
报告和访谈披露
本文由卡拉·阿尔瓦拉多撰写并分析，参考了同行评审的研究、监管机构指南、临床试验注册信息、医学协会摘要、机构披露信息以及最新新闻报道。卡拉·阿尔瓦拉多并未就本文进行任何私人或现场采访。文中引用的卢克·拉芬博士的评论来自美联社的一次采访并已发表。
本文中的原创报道包括交叉来源验证、对两个领先的基因编辑项目的比较、计算 CTX310 试验中最高剂量组的份额、检查完整的已报告安全记录，以及分析区分生物标志物持久性和已证实的心血管获益。
来源
- 《新英格兰医学杂志》，“CTX310靶向ANGPTL3的CRISPR-Cas9基因编辑的持久性”，2026年8月28日
- 美国国家医学图书馆，CTX310 1期临床试验原始记录
- 克利夫兰诊所，CTX310 一年期试验最新进展，2026 年 8 月 28 日
- 美国心脏协会，首次人体试验 CTX310 总结
- 美国心脏病学会，CTX310试验概况
- 美国食品药品监督管理局，基因疗法的长期随访指南
- 美国食品药品监督管理局，2026年4月，基因组编辑安全指南草案
- 礼来公司，VERVE-102 1b期临床试验结果，2026年5月25日
- 美联社，《胆固醇基因编辑研究的采访和概述》，2026年2月11日
- 路透社，pelacarsen心血管结局试验结果，2026年9月4日
医学提示：本文仅为一般性报道，并非个人医疗建议。读者应咨询持证医疗专业人员，讨论胆固醇检测和治疗方案。
本文译自Consumerlite News的U.S. English版本。阅读原文。
